2025 年 1 月 28 日晚 19 时，黄波课题组本学期第十一次 Journal Club 活动如期举行。2023 级博士生曹宪凯担任主讲人，深度解读麻省理工学院张锋团队 2025 年 12 月发表于《Nature》的重磅研究 ——《Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity》。该研究创新性地以肝脏为临时蛋白生产基地，通过 mRNA 递送技术恢复衰老相关的关键免疫信号，实现了老年小鼠免疫功能的精准重建，不仅逆转了免疫衰老核心特征，还显著提升其疫苗应答与抗肿瘤免疫能力，且兼具可逆、无自身免疫风险的安全优势，为老年人免疫增强疗法开辟了全新方向。汇报后，课题组围绕该研究的技术细节与临床转化难点展开了深入研讨。
曹宪凯首先梳理了免疫衰老的核心问题与研究背景：衰老会引发免疫系统的系统性衰退，其中胸腺退化是关键诱因 —— 胸腺功能衰退直接导致幼稚 T 细胞输出减少、T 细胞受体库多样性收缩，同时外周 T 细胞功能失调，最终让机体对感染、肿瘤的抵抗力大幅下降，还会造成疫苗应答不佳。此前学界对抗免疫衰老的研究多聚焦于直接调节造血以逆转胸腺退化，但这些策略均受限于疗效有限、毒性较高或临床可行性不足，难以实现临床转化。
为破解这一难题，张锋团队首先通过多组学分析，锁定了老年小鼠胸腺与外周血中随年龄显著下降的三大关键免疫信号通路：Notch、FLT3L 和 IL-7，这三类信号分子是调控免疫细胞发育、存活的核心 “生长激素”，其表达降低是免疫衰老的核心驱动力。研究的核心创新点在于，并未直接补充这些因子，而是利用肝脏高效的蛋白质合成能力与独特的血流动力学特征 —— 肝脏不会随年龄发生萎缩，即便在老年阶段也能高效产泌蛋白，将其打造为逆转免疫衰老的 “临时生产基地”。研究人员将编码 DLL1（Notch 通路激活剂）、FLT3L 和 IL-7 的 mRNA 包裹于脂质纳米颗粒中，通过静脉注射靶向递送至肝细胞，构建了可精准调控、短暂起效的免疫重建系统，即 DFI 疗法。
实验结果显示，DFI 疗法对老年小鼠的免疫衰老实现了三重精准逆转，效果直逼年轻个体：其一，重塑 T 细胞库恢复免疫活力，治疗 4 周后，老年小鼠骨髓共同淋巴祖细胞数量显著增加，胸腺造血功能部分恢复，外周血和脾脏中的初始 T 细胞数量大幅提升，T 细胞受体库多样性显著增加，记忆与耗竭性 T 细胞比例回归年轻水平；其二，让疫苗应答能力年轻化，在卵清蛋白疫苗接种实验中，老年小鼠的疫苗特异性 CD8+T 细胞数量翻倍，关键细胞因子分泌水平大幅提升，疫苗应答能力相当于 “逆转” 24 周，彻底改善了老年人疫苗效果不佳的现状；其三，强化抗肿瘤免疫并协同免疫治疗，在黑色素瘤和结直肠癌模型中，40% 的老年小鼠经 DFI 治疗后实现肿瘤完全消退，而仅接受免疫检查点抑制剂治疗的对照组则全部死亡，该疗法不仅增加了肿瘤浸润 CD8+T 细胞数量，还降低了其耗竭标志物表达，提升了 T 细胞克隆多样性，让衰老的抗肿瘤免疫重新变得精准且强大。
相较于传统重组细胞因子治疗，DFI 疗法的安全优势尤为突出，突破了传统疗法的瓶颈：一是可逆性强，mRNA 在体内可快速降解，停止给药 28 天后，小鼠胸腺输出即恢复基线水平，避免了长期免疫激活的潜在风险；二是无自身免疫风险，在易患自身免疫病的小鼠模型中，DFI 治疗未诱发或加重自身免疫疾病，完美维持了免疫系统的自我耐受；三是毒性极低，治疗后小鼠无全身性炎症反应，肝功能、体重等指标均无异常，而传统疗法往往会导致炎症因子水平显著升高。
曹宪凯还介绍了该研究的临床转化潜力，其提出的 “以肝脏为可编程蛋白工厂” 的全新治疗范式，远超动物实验本身的意义。基于成熟的 mRNA 技术，该疗法有望快速转化为针对老年人的免疫增强疗法，可提升流感、新冠等疫苗在老年人群中的保护效果，破解老年癌症患者对免疫检查点抑制剂响应率低的难题，还能降低老年人肺炎、败血症等感染性疾病的发病和死亡率。目前 DFI 疗法已在动物实验中验证了安全性和有效性，下一步将推进临床前毒理学研究和人体临床试验。
曹宪凯的系统解读点燃了在场师生的思考热情，他与吕家迪老师、周雅博老师及课题组同学，围绕 DFI 疗法中各类细胞因子的具体用量、成果推进至临床前研究和人体临床试验可能面临的技术与临床问题展开了深入交流。
本次 Journal Club 让课题组全体同学对免疫衰老研究有了更深刻的认知，免疫衰老是人体衰老的核心特征，也是众多老年病的共同诱因，而张锋团队的 DFI 疗法打破了 “免疫衰老不可逆转” 的传统认知。该研究以 mRNA 技术为核心，将肝脏打造为逆转免疫衰老的关键载体，不仅为老年人提升免疫力带来了新希望，更开辟了 mRNA 技术在抗衰老领域的全新应用场景，让 “健康衰老” 从愿景向现实迈出了关键一步。
