2026 年 4 月 29 日晚 19 时，黄波课题组本学期第三次 Journal Club 活动如期举行。本次活动由课题组博士后王殿恒主讲，深度解读四川省医学科学院/电子科技大学医学院郑慧团队 2026 年 2 月发表于《Cell》的研究成果 ——《Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation》。该研究首次发现并命名了蛋白质丙酮酸化这一全新的蛋白质翻译后修饰类型，阐明了糖酵解终产物丙酮酸通过修饰 STAT1 蛋白抑制 I 型干扰素信号的核心机制，为解释高血糖人群病毒感染易感性升高提供了分子基础，也为抗病毒治疗开辟了全新方向。

王殿恒首先从代谢与免疫的交叉视角梳理了研究背景。糖酵解是生物体内高度保守的核心代谢途径，可将 1 分子葡萄糖分解为 2 分子丙酮酸，丙酮酸激酶 M2（PKM2）作为糖酵解的关键限速酶，决定着糖酵解通量与丙酮酸的生成水平。此前研究已证实，丙酮酸不仅是能量代谢的核心枢纽，还参与细胞稳态调控，其代谢失调与 2 型糖尿病、癌症等多种疾病密切相关，但丙酮酸的非代谢功能始终未被充分探索。

近年来，蛋白质翻译后修饰的研究不断取得突破，其中丙酮酸的下游产物乳酸介导的蛋白质乳酰化修饰，已被证实参与 DNA 修复、先天免疫、肿瘤发生等多个关键生物学过程。有趣的是，已有研究在细菌、藻类和酵母中发现了糖基化的丙酮酸化现象，但这一修饰从未在哺乳动物体内被报道，更无人知晓蛋白质是否能直接发生丙酮酸化修饰，以及该修饰具有怎样的生物学功能 —— 这正是本次研究的核心科学问题。

随后，王殿恒详细介绍了研究团队的核心发现与层层递进的机制解析：第一步锁定关键表型，团队发现，高血糖通过丙酮酸抑制干扰素信号。RNA 测序分析显示，高葡萄糖条件下，细胞糖酵解通路被显著激活的同时，I 型干扰素信号通路受到强烈抑制。进一步实验证实，PKM2 催化产生的丙酮酸，是介导这一抑制效应的关键分子。随后，研究团队利用生物素标记的丙酮酸进行蛋白质谱分析，首次发现丙酮酸能够直接与 STAT1 蛋白发生共价结合。质谱检测在 STAT1 的第 201 位赖氨酸（K201）位点检测到 70.0468 Da 的特征性质量偏移，由此正式命名这一全新的蛋白质翻译后修饰为蛋白质丙酮酸化（Pyruvylation）。结构分析显示，STAT1 的 K201 位点恰好位于其与 STAT2 相互作用的核心界面。丙酮酸化修饰如同在 STAT1 的结合位点上安装了一个 “空间帽子”，产生的位阻效应直接阻断了 STAT1 与 STAT2 的异源二聚化 —— 而这一二聚体的形成，正是启动 I 型干扰素信号通路、激活下游抗病毒基因表达的必要前提。

为验证这一机制的生理意义，研究团队构建了 STAT1 K201R 基因敲入小鼠（将第 201 位赖氨酸替换为无法被丙酮酸化的精氨酸）。与野生型小鼠相比，突变小鼠在病毒感染或干扰素刺激下，表现出更强的 STAT1-STAT2 结合能力、更高的抗病毒基因表达水平、更低的病毒载量以及显著提升的存活率，直接证明抑制 STAT1 丙酮酸化可显著增强机体抗病毒免疫防御。

更具临床价值的是，研究团队通过分析血糖正常与血糖偏高志愿者的外周血单个核细胞发现：高血糖个体的细胞内丙酮酸水平、STAT1 丙酮酸化修饰水平均显著升高，而干扰素刺激基因的表达则明显被抑制。这一结果在人群层面验证了该机制的保守性与临床相关性。

王殿恒总结道，这项研究的核心价值体现在两个层面：一是科学突破，首次发现并定义了蛋白质丙酮酸化这一全新的翻译后修饰类型，极大拓展了人们对蛋白质功能调控方式的认知；二是临床意义，完整揭示了 “高血糖→糖酵解增强→丙酮酸积累→STAT1 丙酮酸化→干扰素信号抑制→抗病毒免疫力下降” 的分子链条，为解释糖尿病等高血糖人群病毒感染易感性增加、疫苗应答不佳的临床现象提供了创新性答案，也为开发靶向丙酮酸化的抗病毒药物、改善高血糖人群免疫功能指明了新方向。

王殿恒的分享引发了在场师生的热烈讨论。随后，他与吕家迪副研究员及课题组同学，围绕三大核心问题展开深入交流：一是如何筛选特异性抑制 STAT1 丙酮酸化的小分子化合物；二是蛋白质丙酮酸化修饰在自身免疫病、癌症等其他疾病中的潜在作用；三是如何系统性鉴定细胞内其他可能发生丙酮酸化修饰的蛋白质，拓展这一全新修饰的研究版图。

本次 Journal Club 让课题组全体同学对蛋白质翻译后修饰的多样性有了全新认知。蛋白质翻译后修饰是调控蛋白质功能的核心方式，除了已知的磷酸化、乙酰化、泛素化、乳酰化等，丙酮酸化的发现不仅丰富了这一调控网络，更提示代谢产物通过修饰蛋白质参与生命活动调控的普遍性，为后续开展代谢与免疫交叉领域的研究提供了重要启发。