2026 年 10 月 21 日晚 19 时，黄波课题组本学期第六次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组直博生慕悦瑞担任主讲人，深度解读 2026 年 7 月美国梅奥诊所 João F. Passos 教授与 Sanford Burnham Prebys 医学发现研究所 Peter D. Adams 教授团队在国际顶级学术期刊《Nature》发表原创研究论文，题为 “Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP”。该研究综合运用线粒体清除、基因敲除、药理学干预、稳定同位素示踪、代谢质谱、ChIP-seq、RNA-seq 及单核多组学等技术，系统揭示了线粒体代谢调控衰老相关分泌表型（SASP）的代谢 — 表观遗传机制。研究结果显示，细胞衰老过程中线粒体丙酮酸输入 — 柠檬酸输出 — 乙酰辅酶 A 生成通路显著增强，其中线粒体柠檬酸转运蛋白 SLC25A1 通过提高核质乙酰辅酶 A 供应，维持 SASP 基因位点的组蛋白乙酰化与染色质开放；敲除或药理学抑制 SLC25A1 可显著降低 H3K27ac 等乙酰化标记和炎症因子表达，但不逆转 p16/p21 介导的细胞周期停滞。进一步研究发现，该代谢 — 表观遗传通路与 mtDNA–cGAS–STING 先天免疫信号相互独立但协同作用：mtDNA 信号负责启动炎症转录程序，而乙酰辅酶 A 依赖的组蛋白乙酰化则维持 SASP 基因位点的染色质开放，使炎症转录因子能够有效启动相关基因表达，两者共同决定完整 SASP 的形成。在衰老小鼠中，SLC25A1 抑制剂 CTPI2 可降低多组织 SASP 相关表达，并降低骨骼肌衰老样细胞核中 SASP 位点的染色质可及性，减轻系统性炎症，并改善虚弱程度、神经肌肉协调、握力及骨骼肌结构，同时未明显减少衰老细胞数量或引起广泛的全身代谢重编程。该研究提出了控制衰老细胞炎症输出的 “线粒体代谢检查点”，为在保留细胞周期停滞的同时选择性抑制有害 SASP，以及开发针对年龄相关慢性炎症的干预策略提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

分享伊始，慕悦瑞首先介绍道，细胞衰老是机体应对多种细胞压力的关键反应，以细胞周期永久停滞和分泌促炎因子混合物 —— 即 SASP—— 为特征。衰老在胚胎发育、肿瘤抑制和组织修复中发挥重要作用，但持续的 SASP 激活会引发慢性炎症，进而导致组织功能障碍、机体衰老及包括癌症在内的多种年龄相关疾病。这种 “保护与损害并存” 的双重性，使 SASP 成为理解衰老相关机制的核心焦点。线粒体是细胞代谢的中枢，在衰老过程中发生显著变化，包括生物能功能受损、线粒体动力学紊乱和代谢重编程，其中三羧酸（TCA）循环的改变尤为突出 —— 衰老细胞中 acetyl-CoA、延胡索酸和琥珀酸等 TCA 循环中间体的水平明显升高。除代谢重塑外，衰老细胞的线粒体还产生固有免疫信号：线粒体功能障碍促使线粒体 DNA（mtDNA）释放到胞质，激活 cGAS–STING 信号通路，驱动炎症反应与 SASP。这些炎症信号如何与线粒体代谢线索整合、共同调控 SASP 基因表达，此前一直悬而未决 —— 这正是本研究的切入点。

为探究线粒体代谢对组蛋白乙酰化的贡献，研究团队利用过表达 Parkin 的人成纤维细胞并结合 CCCP 处理诱导线粒体自噬，建立了线粒体清除的衰老细胞模型。线粒体清除并不影响衰老细胞活力，却彻底消除了细胞呼吸和线粒体蛋白含量。ChIP–seq 分析组蛋白 H3K27ac 发现，衰老过程中获得乙酰化的基因位点在线粒体清除后显著减少，且这些区域高度富集炎症与白细胞介素信号通路；一个包含 51 个基因的 SASP 特征在衰老中被诱导、却在线粒体缺失后受到抑制。进一步实验表明，向缺乏线粒体的衰老细胞补充乙酸（可经 ACSS2 转化为 acetyl-CoA）能提高组蛋白乙酰化水平，并部分恢复线粒体依赖的 SASP 程序。这些结果确立了线粒体通过 acetyl-CoA 依赖的组蛋白乙酰化调控 SASP 基因表达这一核心机制。

在确认 acetyl-CoA 是关键环节后，研究者逐级剖析了线粒体代谢通路：线粒体丙酮酸载体（MPC）在多种衰老模型中表达上调，其药理学抑制（UK5099）或 CRISPR 敲除 MPC1 均抑制 SASP 表达与分泌，但不影响细胞周期阻滞。随后聚焦于线粒体柠檬酸载体 SLC25A1—— 它在衰老细胞中 mRNA 和蛋白水平均显著升高，基因敲除或第三代高亲和力抑制剂 CTPI2 均剂量依赖地抑制 SASP 组分，而不改变 p16/p21 等细胞周期调节因子和 DNA 损伤状态。机制上，SLC25A1 抑制降低全细胞核乙酰化及 SASP 位点的 H3K27ac，代谢示踪显示葡萄糖来源代谢示踪显示葡萄糖来源的碳进入组蛋白乙酰化的过程被彻底阻断，亚细胞分级更证实胞质 acetyl-CoA 水平被选择性降低。通路下游，补充柠檬酸可促进组蛋白乙酰化和炎症基因表达，ACLY（ATP - 柠檬酸裂解酶）在衰老中表达升高，沉默 ACLY 同样降低 H3K27ac 与 SASP 表达。由此，研究定义了线粒体 - 柠檬酸 - 乙酰辅酶 A 轴作为 SASP 基因表达的中心调控枢纽。

研究团队进一步检验了代谢通路与经典 mtDNA–cGAS–STING 信号的关系。抑制 SLC25A1 后，衰老细胞胞质 mtDNA 水平并未改变，说明代谢调控独立于 mtDNA 释放；反之，BAX/BAK1 缺陷细胞（mtDNA 释放受损）虽 SASP 表达降低，但 H3K27ac 水平不变，STING 抑制剂 SN011 抑制 SASP 同样不影响组蛋白乙酰化。两条通路在功能上却相互协同：向缺乏线粒体的衰老细胞分别补充乙酸或 mtDNA 只能部分诱导 SASP 基因，而两者联合能更强地激活完整的 SASP 程序。这表明线粒体代谢对组蛋白乙酰化的调控与 mtDNA–cGAS–STING 信号是独立但互补的两条通路，共同汇聚以支撑完整的 SASP 表达。

鉴于代谢通路可被药物靶向，研究团队将 CTPI2 应用于老年小鼠（19–22 月龄，口服灌胃每周 3 次）。离体实验先显示，老年小鼠心脏和肾脏的基质细胞中 p16 与 SASP 因子表达升高，CTPI2 处理选择性降低 SASP 而不改变 p16。体内实验中，CTPI2 处理的老年小鼠（雌雄均有）毛发更光亮、脱发和灰发减少，31 参数虚弱指数延缓；神经肌肉功能明显改善，绳索测试、悬挂与握力测试表现更佳，肌纤维横截面积增加、中央核纤维减少。骨骼肌中 SASP 基因表达被抑制而 p16/p21 不变，循环炎症细胞因子亦降低。这些结果证明靶向线粒体柠檬酸代谢可在不消除衰老细胞的前提下抑制炎症、改善组织功能与健康寿命。

为阐明体内机制，研究团队对老年小鼠股四头肌进行单核多组学（snRNA-seq + snATAC-seq）分析。CTPI2 处理不改变细胞组成和衰老样细胞核的丰度，却显著降低衰老样细胞核内的 SASP 相关转录，并伴随 SASP 位点染色质可及性的选择性下降；肝脏多重成像进一步显示，p16+/p21+ 衰老细胞的核组蛋白乙酰化升高，CTPI2 处理后回落。全身代谢谱（血糖、血脂、呼吸交换率等）基本不受影响，而在人类肌肉、心脏、海马和肾脏等组织的转录组中，SLC25A1 表达与线粒体依赖的 SASP 特征及 p16/p21 正相关。总之，CTPI2 通过炎症位点的选择性表观遗传重塑抑制 SASP，为健康寿命的改善提供了机制基础。

慕悦瑞总结道，本研究揭示，衰老细胞不仅依赖线粒体 DNA 激活先天免疫信号，还需要通过 SLC25A1 输出柠檬酸，再经 ACLY 生成乙酰辅酶 A，以维持 SASP 基因区域的组蛋白乙酰化及转录活性。其核心发现是，炎症信号启动与炎症基因充分表达需要两类相互配合的线粒体输入。抑制柠檬酸输出可减弱 SASP 及相关染色质开放，同时保留细胞周期停滞，为调节衰老细胞的有害分泌提供了实验依据。

慕悦瑞的分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从科学问题出发、逐步解析分子机制、最终锚定临床转化方向的完整科研脉络，引发了在场师生的热烈研讨。分享结束后，陈洁副研究员、博士后王殿恒及课题组其他成员，围绕该研究的模型选择、药物干预窗口与转化潜力展开深入交流。大家讨论了 SLC25A1 在不同细胞类型中的表达异质性，思考 CTPI2 在肿瘤微环境中是否会双向调控衰老细胞与炎症细胞的功能，辨析该 “代谢 - 表观协同模型” 和已知 cGAS–STING 通路在慢性炎症疾病中的分工。同时，成员们也就稳定同位素示踪联合多组学的实验设计思路、如何精准区分全局性乙酰化改变和基因位点特异性表观修饰调控等技术细节交换看法，探讨该研究思路能否迁移至课题组免疫代谢、细胞应激相关研究体系中。

本次 Journal Club 让全体参会人员收获颇丰。大家认识到，衰老相关炎症并非单一信号通路线性驱动，线粒体代谢信号和先天免疫信号可以分层调控 SASP：一条负责 “点火启动”，一条负责 “维持转录开放状态”，这种分层调控模式也为炎症相关疾病的靶点开发提供了全新思路。相较于传统清除衰老细胞的策略，选择性压制 SASP 而保留衰老细胞的抑癌功能，规避了衰老细胞清除疗法潜在的安全风险，是极具吸引力的干预方向。同时该工作严谨的多技术交叉论证范式，也为课题组后续课题的机制挖掘、体内功能验证提供了优秀范本。活动在充分的思辨交流中落下帷幕，持续引导课题组成员拓宽代谢与表观遗传交叉领域的研究视野，启发大家在自身研究中关注代谢中间产物的信号功能，从多通路协同角度解析复杂细胞表型。